biotransformatie van lichaamsvreemde stoffen
 
De meeste lichaamsvreemde gifstoffen (xenobiotica), zoals medicijnen en weekmakers, zijn in vet oplosbaar.  Door deze eigenschap kunnen ze bedoeld en onbedoeld celmembranen passeren. Het lichaam probeert vreemde stoffen zo snel mogelijk uit te scheiden. Door de gifstoffen water- of bloedoplosbaar te maken kunnen de nieren ze wel uitscheiden.
Biotransformatie of metabolisering van lichaamsvreemde stoffen vindt met name plaats in en buiten de cellen van de lever, maar ook in de nieren, darmen, longen, huid, bloed, placenta en geslachtsorganen. Omdat biotransformatie een dynamisch proces is dat door meerdere factoren wordt beïnvloed, kan de verhouding tussen de verschillende metabolieten per diersoort en zelfs per individu verschillen.
In de biotransformatie van stoffen worden drie stappen of fasen onderscheiden1), zie ook het schema en de tabel. 
Schematische weergave van de biotransformatie van lichaamsvreemde gifstoffen

Fase I reacties: door middel van oxidatie, hydrolyse of een andere reactie worden zuurstof- en/of waterstofatomen aan de uitgangsstof of het (moeder)molecuul gebonden. Hierdoor ontstaan ladingverschillen op het molecuul (polarisatie). Polarisatie wordt mogelijk gemaakt (gekataliseerd) door 3,5 miljard jaar oude, en in bepaalde stofgroepen gespecialiseerde, CYP2C9- en CYP2C8-enzymen van het cytochroom P450-enzymsysteem. Als gevolg van de polarisatie kunnen fase-I-metabolieten reactiever en giftiger zijn dan de moedermolecuul. Soms zijn juist deze fase-I-metabolieten verantwoordelijk voor de bedoelde farmaceutische werking. Fase-I-metabolieten kunnen in lichaam en milieuorganisme cel- en weefselschade veroorzaken en lichaamsprocessen verstoren door zich als radicalen te gedragen, of door zich te binden aan celeiwitten, zoals enzymen, DNA en andere essentiële eiwitten.

Fase II reacties: wegens hun grote reactiviteit worden de polaire atoomgroepen (OH, COOH, NH2) van de fase-I-metabolieten vervolgens zo snel mogelijk onschadelijk gemaakt. Met behulp van UGT-enzymen zoals glucuronyl-transferase, wordt aan de polaire atoomgroepen een lichaamseigen polair molecuul gebonden. Deze binding wordt conjugatie genoemd. De lichaamseigen polaire moleculen zijn onder andere glucuronidezuur (de binding heet glucuronidering) en sulfaat (de binding heet sulfatering). De geconjugeerde fase-II-molekulen zijn veelal niet reactief (niet giftig, toxisch) en beter wateroplosbaar (hydrofiel) en worden via de nieren uitgescheiden.
 
Omdat gifstoffen meerdere aangrijpingspunten (zgn. functionele groepen) hebben op hun molecuul, vinden verschillende fase I en fase II reacties plaats. Hierdoor ontstaan uit één moedermolecuul meerdere, meer of minder actieve maar onderling chemisch weinig verschillende, metabolieten. Zo wordt de pijnstiller paracetamol tijdens de fase-II-reactie deels geglucuronideerd, deels gesulfateerd en deels met glutathion geconjugeerd. Via de urine en ontlasting verlaten al deze metabolieten het lichaam en komen vervolgens in het milieu terecht, zie hiernaast als voorbeeld de biotransformatieproducten van het anti-epilepticum carbamazepine.

Afb: biotransformatieproducten (metabolieten) in urine en ontlasting van carbamazepine (CBZ) 2).

Fase III reacties: in darmen, riool, waterzuivering, vergistingstank, oppervlaktewater, sediment of bodem, worden de inactieve fase-II-metabolieten door bacteriën met behulp van ß-glucuronidase en andere enzymen, weer omgezet (bijv. gedeglucuronideerd) in actieve fase-I-metabolieten en/of het moedermolecuul. Door de lever, via het gal, in de darm uitgescheiden geconjugeerde metabolieten worden door darmbacteriën gedeconjugeerd, waarna ze via de darmwand weer in het bloed opgenomen om de lever opnieuw te bereiken. Door deze zgn. enterohepatische kringloop blijven lipofiele lichaamsvreemde gifstoffen langer in het lichaam aanwezig en werkzaam. Na deconjugatie door bacteriën in de zuiveringsinstalatie en het milieu nemen concentraties van de uitgangsstof weer toe tijdens waterzuivering; en nemen concentraties in het oppervlaktewater tot op grotere afstand van het lozingspunt, ondanks de verdunning, maar langzaam af 3).
 
In de volgende tabel worden de reacties, enzymen, reactieproducten, en andere gegevens over de moleculen in de verschillende biotransformatiefasen samengevat.

Biotransformatie lichaamsvreemde stoffen
1) Voor deze tekst is gebruik gemaakt van Groothuis GMM 1998, Geneesmiddelmetabolisme in de lever. Een dynamisch geheel met interindividuele variaties, Pharmaceutisch Weekblad 133(45):1670-1675; en Ree van JM en DD Breimer 1999, Algemene farmacologie, Elsevier gezondheidszorg.
2) Zhang Y et al 2008, Carbamazepine and diclofenac: Removal in wastewater treatment plants and occurrence in water bodies. Review, Chemposphere 73:1151-1161.
3) Bendz D et al 2010, Occurence and fate of pharmaceutically active compounds in the environment, J. Haz. Mat. 122(195-204).